En 2002, San Lorenzo se convertiría en el primer equipo en ganar la Copa Sudamericana, al derrotar en un aplastante 4-0 a Atlético Nacional en la Final, siendo esta la máxima goleada de la historia de la Copa en una Final, récord que fue igualado por la Universidad de Chile en 2010. En el camino eliminó a Monagas, Racing Club y Bolívar. Este último lo hizo en forma invicta, produciéndose un récord para el básquetbol argentino hasta hoy imbatido: Juan Ruggia convirtió 50 puntos en la final ante Unión de Santa Fe (vale destacar que en aquel entonces no existía la línea de tres puntos).
Lleva las tres líneas de la marca deportiva en color naranja sobre los hombros. También es el único equipo Argentino en ganar la Copa Mercosur, equipaciones de fútbol oficiales el primer equipo en ganar la Copa Sudamericana y el único equipo del mundo en poseer los tres trofeos anteriormente mencionados. Disputaría todas las ediciones de la Copa Mercosur, llegando a las Semifinales en 1998 y 1999, siendo eliminado en Fase de grupos en el 2000. Sin embargo, en el 2001 San Lorenzo conseguiría su primer Copa Internacional Conmebol en 2001 al derrotar a Flamengo de Brasil por penales, así , San Lorenzo se convertiría en el único equipo Argentino en ganar la Copa Mercosur, cortando el dominio de los equipos Brasileros en la competición.
Es el equipo Argentino mejor ubicado en la clasificación histórica de la Copa Mercosur, con un cuarto lugar. Es el sexto equipo Argentino mejor ubicado en la Clasificación Histórica de la Copa Libertadores, superando a Racing Club. Existen diversas clasificaciones que listan las selecciones nacionales de acuerdo a distintos criterios; sin embargo, el más importante de ellos es la clasificación mundial de la FIFA. También, es considerado por la FIFA como uno de los clubes clásicos del mundo, denominación que reciben los clubes más importantes del fútbol históricamente.
El club obtuvo prestigio internacional por primera vez con la obtención de la Copa Campeonato del Río de la Plata 1923 y la Copa Aldao 1927, enfrentando a los campeones de Uruguay. Una idea de la marca Nike, inspirada según la justificación oficial en los meandros del Río Manzanares, que promete vivir con polémica. La primera frase que se le viene a la cabeza a la mayoría de seguidores cada verano cuando ven la nueva camiseta de su equipo es: «¿De quién habrá sido la idea? Se dice que la idea del nombre surgió del lateral derecho uruguayo Luis Malvárez, que en esos tiempos de condiciones miserables de trabajo, dijo una vez en el vestuario: “Somos los camboyanos, estamos solos y no damos nada por perdido”.
Los Santos: el apodo surgió por el nombre del club, y porque usaban el oratorio de San Antonio para desarrollar su actividad futbolística. En 2014, de la mano de Edgardo Bauza, San Lorenzo conseguiría el logro internacional más importante de su historia al superar 1-0 a Nacional de Paraguay con un penal de Néstor Ortigoza en el Nuevo Gasómetro, consiguiendo la Copa Libertadores de América.
Antes, había sido subcampeón en seis certámenes sucesivos entre 2004 y 2007, y en 2009 resultó el primer equipo nacional en disputar la Copa Libertadores de América, en Brasil. También lo fue para el básquetbol, que se consagró campeón Nacional. En 1959, otra vez como en el fútbol, se coronó campeón del torneo oficial al derrotar en la final a Boca, en un colmado Luna Park. El club azulgrana cortó la hegemonía de títulos de Boca y River al consagrarse en el Torneo Apertura 2008, título que defendió con éxito a comienzos de 2009. En 2015, superó 2-1 a UAI Urquiza en el desempate final y se quedó con el campeonato regulado por la AFA.
En el resto de la década, lo más destacable ocurrió en la Copa Libertadores 2008, donde llegó a los Cuartos eliminando a River Plate en una apasionante definición en el Monumental, pero sería eliminado en Cuartos contra Liga de Quito en una definición por penales. También es el quinto equipo Argentino con más participaciones en la Copa Libertadores de América, con 14 y es el tercer equipo Argentino con más participaciones en la Copa Sudamericana. Dos años más tarde, San Lorenzo se llevó la Copa que llevaba el nombre del presidente de la Nación, Juan Domingo Perón.
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